一、概述
近年來，“定制式”、“個性化”、“3D打印”等詞語被廣泛地應用于醫療領域，一方面說明了公眾對于疾病診斷水平的要求在不斷提升，另一方面也體現出醫療服務正在向“精準化”發展。美國從上世紀三十年代末開始對醫療器械進行立法，是世界上較早開展醫療器械監管的國家之一，其醫療器械監管的要求和經驗一直是各國醫療器械監管部門的重要參考依據，本文將梳理美國常規醫療器械、定制器械、患者匹配器械、人道主義用器械、3D打印器械的監管模式，以供相關方參考。
二、美國常規醫療器械監管模式1
美國食品藥品監督管理局（FDA）依據醫療器械的風險等級對產品實行分類管理，包括第I、Ⅱ、Ⅲ類醫療器械。不同風險產品應對應不同的上市要求。其中，對于具有中等到較高風險的第Ⅱ類醫療器械，FDA通過一般控制和特殊控制（即需符合性能標準）來降低產品的風險，申請人需要將申報產品與已上市產品進行實質性等同比較，以獲得上市前通告（以下簡稱“510(k)”）。對于具有較高臨床風險,或是用于維持生命的第Ⅲ類器械,如心臟起搏器、乳房植入假體等產品，FDA實行嚴格的上市前審批（以下簡稱PMA）制度,申請人需要提交包括理化性能、機械性能、生物相容性、動物實驗等內容的臨床前研究資料，以及人體臨床試驗研究數據來證明產品的安全和有效。
1注：本文中“常規醫療器械”指通過510(k)和PMA審批上市的產品，不包括人道主義用器械、定制器械等豁免510(k)和PMA要求、可另行審評審批的器械產品。
三、美國定制類醫療器械監管模式
定制類器械（Customized Device）泛指具有“個性化設計”和“定制式生產”特點的醫療器械。在美國，定制類器械可包括定制器械（Custom Device）和患者匹配器械（Patient-matched Device or Patient-specific Device）兩種亞型2，FDA分別采用不同的模式進行監管。其中，患者匹配器械遵循常規醫療器械的監管模式，而定制器械則根據特定要求，采用簡化的監管模式。
2注：為方便理解而歸類，非官方定義。
1、定制器械
FDA于1976年頒布的《聯邦食品、藥品和化妝品法案》（以下簡稱“食藥化法”）修訂案，首次提出了定制器械。2012年《食品和藥品監管安全和創新法案》中補充增加了對于定制器械臨床使用和上市后管理的限定，完善了監管要求。2014年9月，FDA正式發布《定制器械豁免》(Custom Device Exemption)指南文件[1]詳細解讀了定制器械的法規條款和相關要求。
FDA在定制器械豁免指南中特別指出，只有同時滿足食藥化法第520(b)條款各項要求時，醫療器械才可以被認定為定制器械。食藥化法第520(b)款具體明確了以下使用條件和要求：
(1) 應一名臨床醫生提出書面要求而生產加工;
(2)上市前審批可豁免第514條款和第515條款相關要求3;
(3)不是市場流通器械;
(4) 產品設計應滿足獨特的病理解剖和生理條件,且境內尚無用于治療該疾?。ㄇ闆r）的器械;
(5)產品用以滿足臨床醫生特殊的操作需要，或為由臨床醫生提出預期用于一名患者4;
(6)可由部件組裝而成,也可以是特別加工處理制成的；
(7)可能具有與已上市器械相同的標準化的設計特征、化學等材料組成以及生產加工方式?
(8)僅用于治療非常罕見的疾病情況,例如預期使用人數少，不足以開展臨床試驗的情形;
(9)年生產數量不得超過5件;
(10)生產企業應按規定進行生產，并每年向FDA提交上一年度報告?
食藥化法案第520(b)款中明確了定制器械可以豁免510（k）和PMA審批時的具體要求，這是由其設計生產和臨床應用特點決定的。但作為醫療器械產品，定制器械仍要滿足質量管理體系基本要求，包括企業登記和器械列名、設計控制、醫療器械不良事件上報等。同時，應在標簽中明示定制器械的相關信息。
與常規醫療器械相比，定制器械上市前審批要求較低，但FDA也明確了詳細的上市后監管要求，其中最重要的是生產企業應提交每個定制器械的年度報告。根據定制器械的預期使用人員（即患者或醫生），生產企業應撰寫相應的年度報告。
3注：第514條款和第515條款分別指醫療器械一般應符合的性能標準要求和PMA要求。
4注：前者可被稱為醫生中心（physician-centric）定制器械，后者被稱為患者中心（patient-centric）定制器械。
2、患者匹配器械
除定制器械外，還有一種定制類醫療器械，即患者匹配器械?！抖ㄖ破餍祷砻狻分改衔募袑颊咂ヅ淦餍颠M行了描述，即批準一個規格范圍的產品，其適用人群是可進行臨床研究的患者群體?；颊咂ヅ淦餍挡捎门c常規醫療器械相同的監管模式，可以通過510(k)或PMA批準上市。對于患者匹配器械，FDA僅批準產品的規格尺寸范圍，而不是常規醫療器械所具有的設計定型的規格尺寸。醫生應根據患者匹配器械的批準范圍開具處方，并交由生產企業完成生產加工過程。
根據FDA公布信息，目前已批準的患者匹配器械主要包括骨科手術導板、骨科關節置換假體、顳下頜關節假體、齒科基樁等，這些產品均獲得510(k)批準上市，通過與參照器械（Predicate Device）進行比較，證明申報產品與已上市產品實質性等同。其中，參照器械可以是已上市的其他患者匹配器械，也可以是規格尺寸定型的常規器械；既可以是通過傳統工藝生產的醫療器械，也可以是用新工藝（如3D打?。┘庸ざ傻漠a品。參比項目主要是產品的預期用途、適應證、設計和材料等,并不體現加工工藝。
四、美國人道主義用器械的監管模式
FDA于1990年《醫療器械安全法案》中提出人道主義用器械（Humanitarian Use Device）的認定條件和審批模式，鼓勵企業研發用于治療或診斷罕見病的人道主義用器械。其中人道主義用器械應同時滿足如下條件[2]：
(1)用于治療或診斷患病率極低的疾病,該疾病每年在美國的影響人數少于4,000人;
(2)尚無其它已上市器械能夠治療該疾病;
(3)使用該器械不會給患者帶來嚴重的、不合理的風險;
(4)可能給患者帶來的益處超過疾病或損傷的風險?
雖然人道主義用器械與定制類器械相比，都僅適用于小部分患者（群體）。但是，定制類器械關注個體間解剖結構和生理狀況的差異，每個產品的最終規格尺寸不同；而某個適應證下特定患者人群適用的人道主義用器械的規格尺寸可能是相同的。
2016年12月，美國議會通過《21世紀治愈法案》（21st Century Cures Act），修訂了人道主義器械的定義，將原有罕見病人數限制從“少于4,000人”改為“不多于8,000人”。同時，根據修訂后的罕見病影響人數，進一步放寬了人道主義用器械的年度銷售數量，即銷售量在“人均年使用量×8,000”范圍內的部分允許獲利。超過部分可以繼續銷售，但是本年度內剩余時間內不能獲取利潤[3]。
五、美國3D 打印器械的監管模式
3D打印是快速實現、精準制造的生產加工方式，也是目前流行的增材制造工藝的一個類型，自二十世紀八十年代起被逐漸應用到了醫療器械領域。與傳統的“減材制造”相比，該技術適合生產具有復雜結構的醫療器械，如人體骨骼組織和器官。所以，3D打印技術無疑是實現定制器械或患者匹配器械的一個重要途徑。需要注意的是，FDA并沒有為3D打印器械另行制定相應的監管模式，仍需通過510(k)或PMA批準上市。究其原因，FDA風險分類的依據是產品預期用途，而非產品生產加工方式。根據FDA目前公布的信息，已有近百個3D打印醫療器械產品獲得批準，包括氣管夾板、顱骨板、髖關節假體、脊柱椎間融合器和齒科/骨科重建產品，均為第Ⅱ類醫療器械，通過510(k)申請上市，目前尚無PMA申請的3D打印器械。
六、比較研究
FDA根據器械臨床使用風險對器械進行分類和監管，表1中比較了包括定制器械和患者匹配器械在內的定制類器械，與人道主義用器械在適用人群、適應證、使用限定、規格尺寸、加工工藝、審批要求、上市后監管等七個方面的分析和比較。
表1 定制器械、患者匹配器械與人道主義用器械的監管要求比較
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定制類醫療器械 |
人道主義用器械 |
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定制器械 |
患者匹配器械 |
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每個產品的適用人群 |
一名醫生或一名患者 |
一名患者 |
罕見病患者人群 |
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適用情形 |
用于患者獨特生理狀況或病理解剖或醫生的特殊操作需要 |
無限定 |
罕見病 |
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使用限定 |
境內無替代器械 |
無限定 |
境內無替代器械 |
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生產工藝 |
傳統生產工藝或新興生產工藝（如3D打印） |
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規格尺寸 |
批準唯一的規格尺寸，每個產品不相同 |
批準規格尺寸范圍 |
批準設計定型的、明確的規格尺寸 |
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審批要求 |
定制器械要求 |
510(k)或PMA要求 |
人道主義用器械要求 |
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上市后監管 |
每個產品的年生產量不定超過5件，且需每年向FDA提交年度報告 |
510(k)或PMA要求 |
定期向IRB提交產品使用記錄和報告 |
七、思考
生產企業應對定制類器械進行全生命周期風險管理。定制類醫療器械之所以可以實現個性化醫療，主要經過一系列工序完成。首先，醫生需要對患者進行影像掃描和數據采集，這不僅是診斷的一部分，同時也是定制類器械設計輸入的開端。其次，工程人員使用計算機建模和作圖軟件精確重建患者解剖結構，并與臨床醫生一起確定假體設計和手術方案，完成設計環節。然后，生產人員采用傳統工藝或3D打印工藝生產加工出與患者解剖結構具有高匹配度的器械產品。最后，由醫生操作將定制類器械應用于臨床。相比常規器械，定制類器械研發設計環節很大程度上依賴于患者影像學數據的輸入，同時考慮從診斷到治療過程中病情的變化，醫生在定制類器械設計環節將發揮更大的作用。只有臨床醫生、工程技術人員和生產加工人員共同合作完成醫療器械的設計和手術方案的制定，才能實現定制類產品的預期目標，這就在定制類器械的質量管理體系引入了一個新的風險點。在美國，定制器械的生命周期是從臨床醫生出具包括詳細設計特征的書面處方后開始的。作為風險控制的一部分，需要對醫生能力進行要求、對其行為進行規范。根據我國實際醫療現狀，考慮監管對象，明確將臨床機構或臨床醫生納入監管的合理性和必要性。一方面，對醫療機構的能力進行確認，可以確保產品設計環節醫療和工程結合的持續性，保證產品的安全、有效和質量可控，使監管的覆蓋面更全面。另一方面，義務和權利并存，可以鼓勵醫生參與醫療器械創新研發，加快研發到臨床轉化的進程。
如采用3D打印工藝生產定制類器械，生產企業需要針對3D打印所引入的包括原材料控制、3D打印機參數設置、產品性能驗證等多個環節的風險重新進行評估，制定新的標準化操作程序、驗證和確認方案等。
同時，上市后監管對于定制類醫療器械來說也是極其重要的?？紤]到定制類器械的臨床使用情況，可能出現一個或幾個產品作為一個獨立批次的情形，產品上市后的追溯、再評價和召回等工作都與常規產品有一定區別。這給企業的上市后監測和監管部門的上市后監管都帶來了新的挑戰。
除了企業應進行持續的定制類器械全生命周期風險管理外，監管部門同樣需要逐步完善定制類醫療器械的法規體系，引導行業健康發展。
參考文獻：
[1] U.S. Food and Drug Administration. Custom Device Exemption Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff http://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm415799.pdf
[2] U.S. Food and Drug Administration. Humanitarian Device Exemption (06/04/2015) http://www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/howtomarketyourdevice/premarketsubmissions/humanitariandeviceexemption/default.htm
[3] U.S. Food and Drug Administration. Section 3052 of the 21st Century Cures Act (Pub. L. No. 114-255). https://www.congress.gov/114/bills/hr34/BILLS-114hr34eah.p
審評四部 閔玥 劉斌 供稿